现在药品的上市需要经历临床前动物实验和大规模严格的临床试验确定药物的安全性及有效剂量，以及与其他药物的配伍程度等研究之后才能通过审批。近年来部分中药注射剂如鱼腥草注射液、刺五加注射液因严重不良反应暂停销售和使用，中药注射剂的临床安全性问题愈发引人关注。由于临床前动物实验数据对临床实验应用尚有差距，并且中药注射剂不良反应发生的影响因素较多，所以在做好中药注射剂的临床前安全性评价之外，还需要进行中药注射剂上市后临床安全性再评价。

1、中药注射剂引起变态反应的机制

中药注射液严重不良反应中尤以过敏反应的比例为最高,且反应类型多为速发型变态反应。由于中药注射剂是注射给药的，这种给药方式是药物和药物赋形剂等直接进入血液，打破了人机体的内平衡环境，更容易出现不良反应。中药注射剂所含的致敏原（变态原）进入体内后，可刺激机体产生相应的抗原或致敏淋巴细胞，使机体呈敏感状态，引起人体组织损伤或生理功能紊乱。相同的致敏原再次进入人体内，即可发生超敏反应。中药注射剂引起变态反应的致敏原包括中药注射剂所含的活性成分、未提纯的杂质、制剂赋形剂以及制剂不稳定产生的分解产物等。

建立针对中药致敏原的敏感动物模型和标准评价方法，为中药注射剂的临床前安全性评价提供了帮助，有助于扩大其在临床上的应用。临床前动物实验中的动物模型对我们了解药物过敏反应复杂的免疫学及病理学机制起到了很重要的作用。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠等各种种类。主要动物模型包括：肿瘤疾病模型、消化系统疾病动物模型、内分泌疾病动物模型、代谢疾病动物模型、炎症和免疫性疾病动物模型、神经系统疾病动物模型等。

一般认为豚鼠是进行过敏性试验的最敏感动物，但因其与人类存在较大的种属差异，不能完全反映人的情况，即临床前注射剂安全性评价中过敏反应的高阴性率与临床存在的高阳性率存在很大的差异，相关性较差。BN大鼠是高免疫球蛋白（尤其是IgE）应答品系，BN大鼠动物模型是一种有前途的致敏动物模型。

2、中药注射剂临床前动物实验的动物选择

以清开灵注射液、双黄连注射液及其中的疑似致敏成分黄芩苷、绿原酸作为致敏原，以天花粉蛋白为阳性对照，通过观察过敏反应发生率、过敏反应程度、组胺增长率、靶器官病变率和病变程度，对BN大鼠和豚鼠在评价中药注射液过敏反应中的适用性进行比较，筛选出适合评价中药注射液过敏反应的动物模型。并通过全身主动过敏试验(ASA)和被动皮肤过敏试验(PCA)对该模型的特异性进行研究，在此基础上,通过对致敏参数(致敏剂量、致敏次数、致敏途径、致敏时间间隔)和激发参数(攻击剂量、攻击途径、攻击间隔、攻击体积)的明确，建立一套适合评价中药注射液过敏反应的规范化研究方法。

在建立的动物模型上，以清开灵注射液、双黄连注射液、鱼腥草注射液、穿琥宁注射液、灯盏花素注射液为受试样本，以青霉素为阳性对照，通过对肥大细胞脱颗粒、IgE抗体含量、血清中过敏介质和Th1/Th2型细胞因子含量的研究，对中药注射液过敏反应的机制进行探讨。

最后得出以下研究结论：

（1）与豚鼠比较，BN大鼠可能为评价中药注射液过敏反应的适宜动物模型；

（2）在BN大鼠动物模型上，能产生特异性的全身主动过敏反应和皮肤被动过敏反应；

（3）采用BN大鼠模型对中药致敏原进行评价时，其规范化参数为：致敏剂量为人临床等倍剂量、致敏次数为3次、致敏间隔为1日、致敏途径为静脉注射，攻击剂量为致敏剂量的2倍、攻击途径为静脉注射、攻击次数为1次、攻击时间间隔为末次致敏后的第14天；

在BN大鼠动物模型上，中药注射液可引起IgE抗体介导的速发型过敏反应，其过敏反应机制可能与以下环节相关：①促进肥大细胞脱颗粒后,释放组胺、5-羟色胺、前列腺素D2和白三烯B4等过敏介质；②诱导Th1/Th2细胞分泌的细胞因子向Th2偏移,从而促进IgE抗体合成。

    试验结果证明，在评价中药注射液过敏反应中，BN大鼠的敏感性明显高于豚鼠，说明BN大鼠可能为评价中药注射液过敏反应的适宜临床前动物实验模型。




 

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