阿尔茨海默病研究进展
发稿时间：
2022-09-01 09:22:38
来源：
孙芳玲 王文
首都医科大学宣武医院
引言首都医科大学宣武医院
阿尔茨海默病是痴呆的主要原因，迅速成为本世纪最昂贵、最致命、负担最沉重的疾病之一。最新数据表明到2050年，全世界痴呆症的患病率将翻三番，并且根据阿尔茨海默病的生物学定义（而非临床定义），其发病率会再高出3倍。从2016年至今，近五年时间里，关于阿尔茨海默病基础病理学的理解、对复杂致病基因和保护基因的认识、血液和影响标记物的鉴定以及潜在的疾病修饰治疗方法和生活方式干预措施等方面，均有重大的发展。本文将向读者提供阿尔茨海默病领域的最新进展。
临床症状和诊断
临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
诊断标准：临床-临床结合生物学-生物学
阿尔茨海默病的诊断最初只有单纯病理性诊断，到1984年开始有临床排除标准。最初，阿尔茨海默病的诊断限于出现痴呆的阶段，此时已出现影响多方面的实质性进行性认知障碍特征的临床综合征，或神经行为症状的严重程度足以对日常生活产生显著的影响。痴呆症患者丧失独立性，这也是与轻度认知障碍患者的主要鉴别特征。
随着生物标志物领域的发展，根据其在疾病诊断中的需求，阿尔茨海默病诊断开始采用ATN准则，即生物标记物分为A（淀粉样蛋白），T（磷酸化tau）和N（神经变性，按总tau）。该准则定义阿尔茨海默病是根据存在淀粉样β和磷酸化tau。
流行病学
发病率和流行率
2018年国际阿尔茨海默病协会估计全世界大约有5 000万人患有痴呆症，预计到2050年将增长3倍，其中低收入和中等收入国家患者占2/3。越来越多的证据表明高收入国家痴呆症的发病率正在下降，但该证据的可信度有待商榷。首次尝试只靠生物学证据估计患病率的一项研究表明，85岁时，生物学上阿尔茨海默病的患病率是靠临床诊断阿尔茨海默病的3倍。
死亡率
美国一项研究显示近6 0000名确诊痴呆症患者存活时间为3-4年。欧洲一项研究显示阿尔茨海默病痴呆诊断后平均生存时间为术后6年（中位数6.2年），与另外一个涵盖了阿尔茨海默病潜伏期、轻度认知障碍以及痴呆阶段的多中心临床研究结果一致。也就是说，对于一个70岁的患者来说，临床前时间约为10年，前驱阶段约4年，阿尔茨海默病的痴呆期为6年，共20年。
痴呆和阿尔茨海默病的危险因素
阿尔茨海默病的最大危险因素是高龄（65岁以上）并携带至少一个APOEε4等位基因。女性比男性更容易患阿尔茨海默病，尤其是在80岁以后。女性也倾向于有更高的tau负荷（女性和男性的淀粉样β负荷程度相似）。此外，心血管危险因素和不健康的生活方式会导致痴呆症风险增加，但不能直接导致阿尔茨海默病。
遗传学
致病基因和风险基因
对双胞胎的研究表明，患阿尔茨海默病的风险60-80%取决于遗传因素。常见的就是APOEε4等位基因风险，可使患老年痴呆症的风险增加了3-4倍。其他40多种基因变异也与阿尔茨海默病相关。
这些风险位点表明，除了淀粉样β代谢之外，免疫反应调节，胆固醇、脂质功能障碍、内吞作用和血管因素在导致阿尔茨海默病中起着重要作用。下一代测序技术还鉴定出SORL1、ABCA7、TREM2等导致蛋白质损伤的基因变异，也与阿尔茨海默病相关。
保护基因
携带APOEε2等位基因与非携带者相比，阿尔茨海默病的终生风险可降低2倍。APP基因的Ala673Thr保护性突变能延长认知健康。在PLCG2基因的Pro522Arg氨基酸改变使患阿尔茨海默病的风险降低近2倍。一个PSEN1突变者由于出现APOEε3等位基因保护性变异，而超过家族的发病年龄。
病理生理学
基础科学家们认为阿尔茨海默病的临床前阶段为细胞期，在这个阶段神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞驱动认知损害出现前的疾病潜在进展。神经炎症、血管改变、衰老和淋巴系统功能障碍作用于淀粉样β沉积过程的上游或与之同步。淀粉样β通过一种未知的方式诱导tau的病理扩散，从而导致颗粒空泡变性样的神经元坏死。
单细胞转录组分析显示，APOE和TREM2两种主要的风险基因的参与的小胶质细胞反应，介导阿尔茨海默病病理过程。ApoE与淀粉样β斑块结合， TREM2基因的Arg47His、Arg62His和Asp87Asn变异减少了TREM2与ApoE结合。SHIP1、CD2AP、RIN3、BIN1、PLCG2、CASS4和PTKB2蛋白是ApoE和TREM2的可能下游信号机制，调节细胞的内吞、运动和吞噬作用小胶质细胞。但是小胶质细胞反应是只影响淀粉样β斑块，还是同样介导tau的病理学变化或者是对tau毒性有保护作用，仍需进一步研究。除了阿尔茨海默病典型的核心特征-淀粉样β和tau以及小胶质细胞反应外，血管、血脑屏障、淋巴系统等大脑清除机制、免疫系统和胃肠微生物群均影响疾病的临床进展。
生物标志物
阿尔茨海默病的生物学标记物以ATN生物标记物为主。
影像生物标志物
目前已建立的影像标记物包括MRI、18FDG-PET和淀粉样蛋白PET这3种最有效的神经影像标记物，已经几乎满足检测和临床鉴定的需要。MRI显示大脑内侧颞叶萎缩，18FDG-PET显示后扣带回和颞顶低代谢，淀粉样蛋白PET显示皮质淀粉样β沉积成像，均作为神经退行性病变的指标。
Tau-PET是一种强有力的生物标记物方法，结合脑地形图可区别不同的阿尔茨海默病临床表型，还可用于鉴别阿尔茨海默病和其他tau相关神经退行性疾病。并且能追踪tau脑内扩散网络，更敏锐地捕捉疾病的进展，对更好地理解tau与淀粉样β的相互作用也有帮助。一些研究数据提示β淀粉样蛋白可能促进tau蛋白的表达累积并使tau扩散到内侧颞叶外。2020年5月，tau示踪剂flortaucipir获美国食品和药物管理局批准供临床使用。但tau PET真正进入临床还需要对其方法学进行优化，并开发更好地示踪剂。
其他影像标记物还包括靶向SV2A的PET显像，已有患者海马SV2A结合减少与认知障碍或阿尔茨海默病的研究。另外关于神经炎症PET标记物的开发，α-突触核蛋白、TDP43和神经递质系统也受到密切关注。
体液生物标志物
淀粉样β、磷酸化tau与神经退行性病变均可以通过体液生物标记物确定，目前已有淀粉样β1–42、磷酸化tau181和总tau的试剂盒。
一些脑脊液生物标记物，如神经颗粒蛋白、SNAP25、突触素和钙敏感蛋白VLP1等，能反映认知功能下降早期突触病理性变化，包括轴突损伤和突触功能障碍，也逐渐受到关注。其中神经颗粒蛋白与阿尔茨海默病最密切相关，尤其在疾病早期阶段显著增加。
血清和血浆生物标志物神经丝轻蛋白可辅助额颞叶痴呆的诊断。血浆中淀粉样β也可通过免疫沉淀及质谱等技术进行，从而监测阿尔茨海默病的进展。
治疗现状
非药物治疗
生活方式改变
2019年，世卫组织发布了第1个降低痴呆和认知能力下降的风险指南。指南提出风险因素包括体力活动、饮食、超重或肥胖、吸烟和饮酒、高血压和糖尿病等。SPRINT-MIND试验报告高强度的血压控制（目标<120 mm汞柱）比常规血压控制（目标<140 mm汞柱）对降低认知障碍的风险更有效。这也符合一类观点，就是什么对心脏健康有益也会对大脑有好处，但70岁以上的人群效果尚有争议。
防止认知能力下降和痴呆需要一种多模式的预防方法，基于多领域生活方式的干预可以降低高危人群认知障碍的风险。芬兰的FINGER研究，采用健康平衡营养、体育锻炼、认知训练和社交活动，以及血管和代谢风险管理多模式的干预措施，对阿尔茨海默病遗传易感人群的认知能力也有改善。另外，生活方式因素不会直接影响阿尔茨海默病的病理学改变，但可以提高患者的预后。
2020年，超过25个国家加入了世界FINGERS计划，旨在适应、测试和优化不同地域、文化和经济环境下的FINGERS模式。其中一些子计划里加入了生物标记物（MRI、淀粉样PET和tau-PET）的研究，进一步阐明各种生物标志物的作用和机制。未来方向是从粗略到精确预防，最终实现针对老年痴呆症的个性化治疗，包括生活方式和药物的定制组合。
药物治疗
改善认知功能治疗药物
目前批准用于阿尔茨海默病认知功能改善的药物包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚。5-羟色胺6受体拮抗剂已被3项研究证明对认知功能改善无效。
改善阿尔茨海默病神经精神症状的药物
针对阿尔茨海默病精神症状的药物开发方面取得了进展。5-羟色胺2A受体拮抗剂匹莫范色林，在治疗阿尔茨海默氏病、帕金森病合并痴呆症、路易体痴呆症、额颞部变性谱系障碍和血管性痴呆的精神症状时，发现有非常好的效果，已经向美国食品和药物管理局申请其作为痴呆相关精神病的治疗。
高达70%的阿尔茨海默病患者存在焦虑。布瑞哌唑（一种非典型的抗精神病药物）、西酞普兰（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）和萘比隆（一种大麻素）的临床试验已完成，可缓解阿尔茨海默病患者的焦虑。布瑞哌唑、艾司西酞普兰、哌唑嗪、右美沙芬加奎尼丁、右美沙芬加安非他酮，治疗阿尔茨海默病相关焦虑的临床试验正在进行。
睡眠和夜间行为障碍会扰乱患者和护理者的生活。食欲素拮抗剂Suvorexant用于失眠治疗，目前已被授权用于阿尔茨海默病失眠的治疗。另一种食欲素拮抗剂Lemborexant正在临床试验中。
阿尔茨海默病的疾病修饰治疗
单克隆抗体通过去除淀粉样β低聚物（淀粉样β可溶性聚集体）和斑块（淀粉样β不溶性细胞外聚集体），能减缓疾病的进展。阿杜卡诺单抗、BAN2401和甘特尼单抗均能减少淀粉样β斑块。这些药物也减少脑脊液中磷酸化tau、神经颗粒蛋白和神经丝蛋白。但此类药物的临床效果仍有待进一步肯定，目前还尚未得到监管机构的批准。正在进行3期临床试验（NCT04241068，NCT03443973、NCT04339413、NCT04592341、NCT03444870， NCT03887455和NCT04468659）。淀粉样β疫苗正在进行主动免疫治疗的临床试验。BACE1和BACE2抑制剂曾因能显著降低脑脊液淀粉样β蛋白浓度而备受关注，但由于导致肝酶升高以及加速认知功能恶化而被迫停止临床试验，因而其用于长期治疗的效果无法确定。靶向tau聚集和神经原纤维缠结形成的小分子开发，也是阿尔茨海默病疾病修饰治疗的另一个重要目标。几种针对不同基因表型的单克隆抗体正在试验中。
神经炎症是公认的阿尔茨海默病病理学机制之一。2019年我国批准轻至中度阿尔茨海默病药物“甘露特钠胶囊”上市。这种低聚甘露酯被认为能通过影响肠道微生物群而减少大脑阿尔茨海默病患者的炎症，临床效果正在进一步观察。一些抗细菌或病毒治疗阿尔茨海默病的药物正在进行临床试验，还有一些生长因子、改善线粒体功能等的神经保护剂也在研究中，试图延缓疾病进程。
结论
总体来说，近5年在理解阿尔茨海默病的病理生理学和遗传学基础上取得了重大进展。淀粉样β级联假说在细胞、临床前阶段和阿尔茨海默病临床阶段得到完善，能更彻底地理解阿尔茨海默病。基因研究已经从精确定位3个经典基因和1个风险基因，发展到纳入多基因评价。阿尔茨海默病的风险60-80%取决于遗传因素，超过40个与阿尔茨海默病相关的遗传风险位点已经确定，其中APOE等位基因与疾病相关性最大。新的生物标记物包括PET扫描、血浆淀粉样β和磷酸化的tau蛋白检测，也使患者在疾病早期阶段被发现成为可能。基于生活方式的多领域预防，对有痴呆风险人群的认知改善有益处。生活方式因素不会直接影响阿尔茨海默病，但改善生活方式有助于阿尔茨海默病患者的预后。药物研发多处于临床试验的晚期阶段，包括抗淀粉样β，抗tau和抗炎策略。
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